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Les informations réglementaires sur des essais de l'oseltamivir (Tamiflu) et du zanamivir (Relenza) contre la grippe chez les adultes et les enfants

Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, Spencer EA, Onakpoya I, Mahtani KR, Nunan D, Howick J, Heneghan CJ
Publié en ligne : 
10 avril 2014

Des réserves d'oseltamivir et de zanamivir ont été constituées dans de nombreux pays pour traiter et prévenir la grippe pandémique saisonnière avant qu'un vaccin antigrippal adapté au virus en circulation devienne disponible. L'oseltamivir est classé par l'Organisation Mondiale de la Santé en tant que médicament essentiel.

Quel type d'approche nous avons choisi pour cette revue

Nous avons mis à jour et combiné nos revues sur les médicaments antiviraux zanamivir et oseltamivir pour la grippe chez les adultes et les enfants, sur la base des rapports des fabricants aux organismes de réglementation (rapports d'études cliniques) et des commentaires de ces organismes de réglementation. Nous avons appelé ces commentaires et ces rapports « informations réglementaires ». Les rapports d'études cliniques ne sont pas publiés, ce sont des documents approfondis avec une abondance de détails sur les essais utilisés comme base pour l’approbation de mise sur le marché. Elles comprennent les protocoles, les méthodes et les résultats. Jusqu'à présent les rapports d'études cliniques étaient confidentiels, uniquement connus des fabricants et des organismes de réglementation.

Pourquoi nous avons pris cette approche

Dans les précédentes versions de cette revue, nous avions identifié des divergences inexpliquées dans les données présentées dans les rapports d'essais publiés et d'importants biais de publication. En conséquence, nous avons fait le choix de ne pas utiliser de données provenant d'articles publiés dans des journaux professionnels, mais d'inclure les documents générés au cours des processus d'autorisation. Nous avons accéder à de telles données provenant des organismes de réglementation du Royaume-Uni, des Etats-Unis, de l'European Medicines Agency (EMA), du Japon et aux rapports d'études cliniques des fabricants (après une campagne médiatique de longue durée). Cela nous a permis de vérifier les informations issues des essais randomisés contrôlés par placebo portant sur des adultes et des enfants dont l'exposition à la survenue naturelle de la grippe était confirmée ou suspectée.

Sur la base de nos évaluations des documents réglementaires (plus de 160 000 pages), nous sommes arrivés à la conclusion qu'il y avait de sérieux problèmes avec la conception, la conduite, la consignation et la disponibilité des informations dans de nombreux essais.

Ce que nous avons trouvé

Dans cette revue nous avons utilisé les données de 46 essais (20 études sur l'oseltamivir et 26 sur le zanamivir). Nous avons identifié des problèmes dans la conception de nombreuses études que nous avons inclues, ce qui affecte notre confiance dans leurs résultats. Nous avons trouvé que les deux médicaments raccourcissent la durée des symptômes du syndrome d'allure grippale (grippe non confirmée ou simplement étiquetée telle) par moins d'un jour. Sur la base des données de toutes les personnes recrutées dans des essais de traitement par l'oseltamivir, le nombre d'hospitalisations n'était pas affecté par le traitement.. Les essais portant sur le zanamivir n'ont pas recueilli ce critère de jugement. Les effets sur la pneumonie et d'autres complications de la grippe, telles que la bronchite, l'infection de l'oreille moyenne (otite moyenne) et la sinusite, n'ont pas été rapportés de manière fiable comme indiqué par le formulaire du rapport de cas des documents des essais. Certains formulaires ont mis en évidence des limitations en termes de critères de diagnostic pour la pneumonie. Les commentaires des organismes de réglementation ont noté des problèmes concernant l'absence de fiches journalières de suivi de participants. Chez les enfants asthmatiques il n'y avait aucun effet évident sur le délai jusqu'à un premier allégement des symptômes.

Les essais portant sur la prophylaxie ont montré que l'oseltamivir et le zanamivir ont réduit le risque de la grippe symptomatique chez les individus et les foyers. Il n'y avait aucune preuve d'un effet clair sur la grippe asymptomatique ni sur l'affection d'allure grippale non causée par un virus grippal, mais des problèmes dans la conduite des essais empêchent toute conclusion définitive.

L'utilisation de l'oseltamivir était associée à des nausées, des vomissements, des céphalées, des événements rénaux et psychiatriques; les trois derniers effets sont survenus lorsque l'oseltamivir était utilisé pour prévenir la grippe (en prophylaxie). Son effet sur le cœur est incertain: il pourrait réduire les symptômes cardiaques, mais pourrait provoquer de graves problèmes de rythme cardiaque. Dans les essais du zanamivir en traitement chez l'adulte, il n'y avait pas de risque accru d'événements indésirables rapportés. Les éléments de preuve sur les effets délétères potentiels associés au traitement des enfants par le zanamivir étaient rares.

Accord avec d'autres résultats

L'absence de preuves solides démontrant un effet sur les complications est en accord avec les conclusions prudentes sur les deux médicaments tirées par la Food and Drug Administration (FDA) des États Unis. La FDA n'a permis de revendiquer l'efficacité de ces deux médicaments que pour la prévention et le traitement des symptômes de la grippe et pas pour les autres effets (incluant l'interruption de la propagation de personne à personne du virus de la grippe et la prévention de la pneumonie). La FDA décrit la performance globale de ces deux médicaments comme « modeste ».

Mécanisme d'action des effets bénéfiques

Tous ces résultats suggèrent que la faible réponse immunitaire avec de faibles niveaux de cytokines pro-inflammatoires, induite par l'action du carboxylate d'oseltamivir , peut réduire les symptômes de la grippe sans relation avec une inhibition de la réplication du virus de la grippe. Le possible effet hypothermique ou antipyrétique de l'oseltamivir agissant comme dépresseur du système nerveux central peut également contribuer à la réduction apparente des symptômes de l'hôte. Les assertions sur la capacité de l'oseltamivir à interrompre la transmission du virus et à réduire les complications ne sont étayées par aucunes des données auxquelles nous avons pu accéder.

Le mécanisme d'action suggéré par les fabricants (spécifique au virus de la grippe) ne s'accorde pas avec les preuves cliniques qui suggèrent une action multi-systémique et centrale.

Pour citer cette référence : 
Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Thompson MJ, Spencer EA, Onakpoya I, Mahtani KR, Nunan D, Howick J, Heneghan CJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD008965. DOI: 10.1002/14651858.CD008965.pub4
Considéré à jour : 
22 juillet 2013
Notes de traduction :